Make your own free website on Tripod.com

 

 

AKCİĞER KANSERLERİNDE RADYOTERAPİ

 

Prof.Tbp.Kd.Alb.Yücel PAK

Akciğer kanserinin tedavisinde başvurulan ana yöntemlerden biri de radyoterapidir. Radyoterapi; iyonizan radyasyonun kanserli doku bölgesine uygulanması yoluyla kanserli dokunun tedavisidir. Radyoterapide istenen ideal amaç kanserli dokuyu tamamen yok ederken çevresindeki normal dokulara en az zarar vermektir. Çünkü;radyasyon normal doku ile tümör dokusuna aynı şekilde etki etmekte ve iyonizan radyasyonun zararları irreversibl olmaktadır.

AKCİĞER KANSERİNDE  TEDAVİ:

Akciğer kanserleri  tedavisinde başvurulan 3 ana tedavi yöntemi vardır:

1- Cerrahi   2- Radyoterapi 3- Kemoterapi

Akciğer kanserlerinde tedavi ; onkolojik prensiplere uygun olarak saptanan endikasyona göre bu üç yöntemden biriyle, bazen ikisi veya üçü arka arkaya veya birlikte uygulanmaktadır.

TEDAVİ ŞEKLİNİN SEÇİMİ:

Akciğer kanserli bir hastanın tedavisine karar verilirken ;doğru bir karar verebilmek için kesinlikle bilinmesi  gereken temel bazı bilgilere ihtiyaç vardır.

1-Histopatolojik kesin tanı:

Histopatolojik tanı tümörün benign veya malign olduğunu ortaya koyar. Benign ve malign tümörlerin tedavisi farklıdır. Ayrıca histopatolojik hücre tiplerine göre kanserlerin kliniko-patolojik davranışları farklıdır. Akciğer kanserlerinden small cell akciğer kanseri ile non-small cell kanserlerin klinik gidişleri ve prognozları farklıdır. Dolayısıyla tedavileri de farklıdır. Histopatolojik tanı, bunun yanında, radyasyon onkoloğuna o tümörün radyosensitif veya radyoküratif oluşu hakkında bilgi vererek tedavi kararını etkilemektedir.

2- Tümör yayılımının araştırılması ve evreleme:

Kanserler primer olarak bir hücre grubundan çıkar ve lokal yayılım yaparlar(T). Sadece lokal olarak kalmayıp başlıca iki ana yolla metastaz yapar. Lenfatik yolla lenf nodüllerine, genellikle bölgesel lenfatiklere yayılım yapar. Ancak uzak lenf nodlarına da yayılım görülebilir(N). Tümörün diğer bir yayılım yolu kan yoluyla olur ve uzak metastaz yapar(M).Bu nedenle hastalarda  tedavi kararı verilmeden önce kanserin yayılımının tam olarak belirlenmesi ve evrelenmesi gereklidir.Çünkü her kanser türünün evresine göre tedavisi değişmektedir.

3- Hastanın genel performansı ve durumuna göre tedavi endikasyonu değişebileceğinden her hastanın  bireysel olarak yeniden değerlendirilmesi gereklidir.

 

AKCİĞER KANSERİNDE TEDAVİ:

Akciğer kanserlerinde tedavi hitopatolojik tanısının  SMALL CELL( Küçük hücreli) ve NON SMALL CELL (Küçük Hücreli Olmıyan)  oluşuna göre farklı uygulanır.:

 

KÜÇÜK HÜCRELİ OLMIYAN AKCİĞER KANSERİ (KHOAK ) ‘NDE RADYOTERAPİ :

Erken evre KHOAK ‘de en seçkin tedavi cerrahidir. Bu tedavide hedef tümörlü dokunun tam çıkarılması ve hastalıksız dokunun korunmasıdır. T1-T2 tümörlü hastalarda rezeksiyon yapılanlarda lokal nüks oranı belirgin şekilde azdır. Ancak tüm akciğer kanserli hastaların sadece %30’u klinik olarak operabldır. Bunların yarısı ise cerrahi uygulama sırasında unrezektabl bulunur. Bunun dışında özellikle bazı yaşlı hastalar operabl olmalarına rağmen medikal kontrendikasyon nedeniyle operasyona alınamazlar. Akciğer kanserli hastalarda, mediastinal lenf bezlerinde %25-50 oranında metastaz olasılığı nedeniyle cerrahi uygulama yeterli olamamakta, dolayısıyla radyoterapi uygulamasına gerek duyulmaktadır.

Akciğer kanserli hasta tedavisinde radyoterapinin rolü 2 kategoride toplanabilir :

1- Radikal(Kesin tedavi): Sadece radyoterapi ile veya  diğer yöntemlerle kombine tedavi

2- Palyatif ve semptomatik tedavi

Kür elde etmek amacıyla tek başına küratif(radikal), semptomların giderilmesi amacıyla palyatif, başka yerlerde hastalığın çıkmasının önlenmesi amacıyla proflaktik, tümörü küçülterek cerrahi ile kolay çıkarmak için preoperatif (neoadjuvan) , mikroskopik hastalığın kontrolü için postoperatif (adjuvan) olarak uygulanır.

Radyoterapi uygulaması klasik olarak günde 1 defa (fraksiyon), haftada 5 gün yapılmaktadır. Radyoterapinin etkinliğini artırmak için değişik fraksiyonasyon şemaları kullanılabilir :

1.Konvansiyonel RT : Haftada 5 gün,günde tek fraksiyon ve günlük doz 1.8-2 Gy olarak verilir(26).

2.Split Course (SC) RT : Radyoterapi uygulaması genellikle süreklilik gösterir. Ancak Split kurs’ta  tedaviye bir süre ara verilir ve sonra tekrar devam edilir(19).

3. Hiperfraksiyone RT : Günde 2 veya daha çok sayıda tedavi verilir.Fraksiyon başına verilen doz miktarı düşürülürken aynı sürede verilen doz miktarı artar.

4. Hızlandırılmış (Akselere) RT : Bu yöntemde toplam tedavi süresi azaltılırken fraksiyon başına düşen doz  değişmez(3).

5. Sürekli(Continue) Hiperfraksiyone Akselere Radyoterapi(CHART) : Günde 3 fraksiyon ve fraksiyon başına 1.5 Gy doz verilmesidir.Toplam tedavi süresi ardışık 12 gün dür.

6. Akselere eşzamanlı Ek dozlu Radyoterapi (Accelerated Concomittant Boost) : görülebilen tümör volümü üzerine günlük eşzamanlı daha yüksek dozlar verilir(36).

 

EVRELERE GÖRE TEDAVİ

Evre I-II akciğer kanserinde küratif RT:

Evre I-II hastalıkta standart tedavi cerrahi olmakla birlikte cerrrahiyi reddeden veya tıbben operasyoa uygun olmıyanlarda küratif amaçlı RT uygulanabilir. İnoperabl Evre I-II  hastalıkta dikkatli bir radyoterapi ile %25 kür vardır. Bu ise cerarahi sonuçlarına yakındır.

Tümörü 2-4 cm den küçük iyi performanslı olgularda 60 Gy üzerinde RT verilirse cerrahiyla karşılaştırılabilir sonuçlar elde edilebilir ve küratif RT morbiditesi  kabul edilebilir olup iyi lokal kontrol ve sağkalım oranları sağlanabilir (2,34,35). Evre I-II olgulara KT eklenmesi hem hastalıksız hemde genel sağkalıma katkısı gösterilmemiştir (2,3).

Lokal ileri KHOAK lerinde  küratif RT:

Lokal ileri KHOAK de RT standart tedavidir. Tek başına RT uygulaması  uzun süreli sağkalımı etkilemez ,ancak ekonomik ve yaşam kalitesini artırıcı etkisi ön plandadır. Kemoterapi’nin eklenmesi sağkalımı artırmasına karşın toksisiteyi artırır(26).

İlerlemiş rezektabl olmayan lokoregional hastalık/ Evre III ‘te tedavi:

            Bu evrelerdeki hastaların %60-70’inde hiler, parahiler, paratrakeal, mediastinal ve subkarinal lenf bezlerinde metastaz vardır. Hayati organlara yakınlığı ve mediastinal lenf bezlerine metastaz nedeniyle inoperabldırlar. Bunlarda uygulanan radikal radyoterapi ile lokal tümör kontrol oranı %55 ile %63 ,  5 yıl yaşayanların oranı ise %5-8 arasındadır.

Radyoterapi ile kombine uygulamalar:

a- Preoperatif radyoterapi:  Büyük tümörlerin rezektabilitesini kolaylaştırmak, rezeksiyon sınırlarının negatifliğini sağlamak, cerrahi sırasındaki seeding’i önlemek ve hipoksiye bağlı radyorezistanslığı önlemek amacıyla düşük dozlarda radyoterapi kullanılabilir.Bu modalitenin dezavantajı cerrahi evreleme olmaksızın ve tümörün anatomik tam yayılımının bilinmeden tedaviye başlanması ve postoperatif komplikasyon riskinin yüksek oluşudur. Akciğer kanserli hastalarda rezektabilite şansını artırmaktadır. Ancak sağ kalıma katkısı fazla değildir. Sadece pancoast tümörlerinde sonuçlar daha iyidir. Pancoast  tümörlerinin büyümeleri yavaş, metastazı daha azdır. Ancak bu tümörlerin yakınlıkları nedeniyle kemik, organ ve sinir yayılımları erken olduğundan ameliyat edilme şansı çok düşüktür. Bunlar genellikle yassı epitel ve adeno kanserlerdir. Superior sulkus bölgesinden çıkan tümörler, torasik kaburgaları ve brakial pleksus ile servikal sempatik siniri invaze ederler. Bunlarda klasik uygulama yöntemi preoperatif radyoterapidir. Radyoterapiden sonra maksimal genişlikte bir rezeksiyon yapılır. Bu yaklaşımla hastaların %35’inde 5 yıllık sağkalım sağlanabilir. Bu tümörlere ayrıca intraoperatif olarak radyoaktif madde implantasyonu yapılabilr. Bunlarda sadece küratif radyoterapi ile %24 oranında 5 yıl yaşam sağlanmaktadır. Bu hastaların %86’sında ağrı palyasyonu başarılabilmektedir.

b- Postoperatif Radyoterapi : Ameliyat sonrası ekilen hücrelerin veya kalıntı tümör ve lenfatiklerin sterilizasyonu amacıyla yapılır. Evre I nodül metastazı olmayan ve küratif rezeksiyon yapılan hastalarda postoperatif radyoterapinin yaşam süresini uzatmada katkısı görülmemektedir. N1-2 mediastinal nodül metastazlı olgularda küratif rezeksiyon yapılan olgularda postoperatif radyoterapi uygulananlarda 5 yıl yaşam %30, yapılmayanlarda %2’dir. Postoperatif radyoterapinin tercih edildiği hastalar, nüks açısından riskli olanlardır. Bunlar kalıntı tümörü olanlar, göğüs duvarı invazyonu, damar ve bronş kenarına invazyonu olanlar ile lenfatik kanalda embolizasyonu olan hastalardır. Küçük hücreli olmıyan  akciğer kanseri (KHOAK) inde  postoperatif radyoterapinin yeri tartışmalıdır. Tam rezeksiyon uygulanan T1-2, No olgularda  postoperatif RT nin yararı gösterilmemiştir.  Van Houtte ve ark. nın (4) çalışmasında T1-2 No olgularda postoperatif RT nin lokal nüsleri önliyemediği ve sağkalım avantajı yaratmadığı , hatta  T2 No olgularda sağkalımı azalttığı gözlenmiştir. Sadece tam rezeksiyon uygulanamıyan T1-2 No olgulara postoperative RT önerilmektedir. Lung Cancer Study Group  un prospektif çalışmasında Epidermoid kanserli 102 sadece rezeksiyon, 108 tam rezeksiyon + 50 Gy postop RT ile mukayesede RT eklenmesinin genel sağkalımı etkilemediği , ancak nüks oranını % 21 den %1 e düşürdüğü görülmüştür. Lokal nüksün önlenmesi hayat kalitesini artırdığından bu evredeki olgulara postop RT önerilmektedir(3,4).Epidermoid histolojide lokorejyonel nüks uzak metastazlardan daha önemli olduğundan postop RT nin faydasının daha fazla olması beklenir(5).

LCSG un prospektif çalışmasında aynı taraf mediasten lenf nudu (+) 44 olguda yapılan çalışmada RT uygulanan grupta nüks %27 iken uygulanmıyanda  %59 du. Bu evredeki olgulara genel sağkalım etkisi olmaksızın hastalıksız sağkalımı artırdığından  RT  önerilir(1,2).Postop RT sahası hiler ve mediastinal lenf bezlerini kapsar ve 50 Gy doz yeterlidir. Eğer mikroskopik kalıntı varsa  10-15 Gy ek doz verilir, paryatal plevra invazyonu varsa tümör yatağının RT alanına sokulması önerilir.

 

c- KEMORADYOTERAPİ:

RT, evre III inoperabl KHOAK için uzun yıllar standart tedavi rejimi olarak kabul edilmiştir. Yalnız RT ile median sağkalım 8-10 ay , 2 yıllık sağkalım %10-20, 5 yıllık sağkalım ise % 3-8 gibi düşük orandadır. (2,52,44,45). Bu ise yeni tedavi rejimlerini RT ya kombine etme gereğini doğurmuştur.Lokal kontrolün RT ile sağlanacağı akciğer kanserinde hastaların çoğu uzak metastazdan ölmektedir. Sistemik tedavi ile sağkalımı artırmada en sık kullanılan KT ajanları Cis-platin, etaposid, mytomycine-C, Ifosfamide olup paklitaksel,docetaksel, gemsitabin, topatecan, edatreksat gibi yeni ilaçların da kulanımı artmaktadır. İndüksiyon KT adı verilen uygulamada radikal RT öncesi, KT ile tümörde küçülme sağlanarak, lokal kontrolü artırım dolaşımdaki mikrometastazların yokedilmesi amaçlanmaktadır. RT sonrası adjuvant verilen KT de ise avantaj tümöre RT nin hemen uygulanmasıdır. Ancak bu tedavide dezavantaj sistemik tedavinin gecikmesidir. Eşzamanlı tedavi ,bu ikisinin birlikte uygulanması olup avantajı KT nin radyosensitizer etkisiyle neoplastik dokularda RT nin sitotoksik etkisini artırmasıdır(10,11,12,41).

Lokal ileri  inoperabl  KHOAK de kemoradyoterapi:

Kemoradyoterapinin rasyoneli primer tumor kontrolünün artırılması ve uzak metastazların azaltılmasıdır.

Ardışık uygulanan  KT,RT  randomize çalışmasında  Mattson ve ark. SC 55 Gy RT ,1. gruba  2 kür CTX 400 mg/ m2 , CP 40 mg/ m2 , adriamicine 40 mg/ m2  KT kombinasyonu sonu RT vermiş , sonra 6 kür daha KT vermiştir. 2. gruba ise sadece RT vermiş . Total tumor cevabı , local başarısızlık , uzak metastaz aranları, medyan sağkalım ve toksisite açısından fark bulunmamıştı(22). CALGB çalışmasında 2 kür KT sonrası 60 gy RT, 2. gruba ise sadece RT verilmiş, Tümör yanıtı açısından 1. grup %56, 2. grup % 43 ,local başarısızlık oranı aynı, medyan sağkalım 1. grup 13.8 ay, 2. grup 9.7 ay , 1,2, 3, 5 ve 7 yıl sağkalım  % 54,26,23,17,13 ve 2. grupta % 40,13,10,6,6 olrak bulunmuştur.Bu çalışma sonucu CP li indüksiyon KT si ve RT nin Evre III te standart tedavi olması önerilmiştir(14,42). RTOG ve ECOG randomize çalışmasında :1,2,3 yıllık sağkalım oranları ve medyan sağkalım KT ile kombine RT kolunda % 60,32,15,ve 13.8 ay, konvansiyonel RT kolunda % 46,19,16,11.4 ay,  HRT kolunda % 51,24,13,ve 12.3 aydır. Kombine kolda sağkalım oran ve süresi daha iyidir(15,41)

Fransadan bildirilen çok merkezli randomize çalışmada 93 ,1. gruba 3 kür Vindesine (1.5 mg –m2 , 1., 2.gün)  Lomustine (50 mg / m2 2. gün ve 25 mg/ m2 3 gün), CP (100 mg/m2, 2.gün), cyclophospamide (200 mg /m2 ,3,4 günlerde) ile kombine KT sonrası 65 Gy (2.5 Gy/f) RT, RT yi takiben 3 kür daha KT verilmiş; 2. gruba ise sadece aynı doz ve fraksiyonda RT uygulanmıştır. Medyan sağkalım süresi RT grubunda 10 ay iken , KT grubunda bu sure 12 ay olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada uzak metastaz oranının RT grubunda KT grubuna göre 2 kat daha fazla olduğu ve KT nin local kontrolü etkilemediği sonucuna varılmıştır.(1 yıllık lokal kontrol oranı RT grubunda % 0.17 kT grubunda 0.15 ). Kombine RT ile KT uygulamalarının uzak metastaz görülme oranlarını azalttığı, en azından görülme süresini uzattığı saptanmıştır. Tedavi toksisitesi olarak hematolojik yan etkiler KT grubunda daha fazla gözlenirken, bir olguda derece 4 nörolojik toksisite, bir olguda derece 5 nofrolojik toksisite görülmüştür.Ciddi özofajit, dermatit pnömoni oranları bakımından 2 grup arasında fark bulunmazken, ciddi kilo kaybı oranlarının ,KT grubunda 2 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir.Neoadjuvan Cisplatin içermiyen KT kombinasyonu uygulayan The North Central Cancer Treatment Group un  (NCCTG)(16)  121 olguluk randomize çalışmasında KT ile kombine RT ile sadece RT karşılaştırmasında medyan progresyon ve medyan sağkalım süreleri ,hem local hemde uzak başarısızlık oranı arasında fark gözlenmezken, KT kolunda  myelosupresyon oranlarının daha yüksek olduğu saptanmıştır.Trovo ve ark. nın (53) bildirildiği randomize çalışmada da RT ile KT nin sadece RT ye üstünlüğü olmadığı gösterilmiştir.

 Son yıllarda Cisplatin veya carboplatinin  yeni ilaçlarla kombinasyonu ile standart kombinasyon  olarak kabul edilen cisplatinle etaposide veya teniposide veya vindecine karşılaştıran randomize çalışmalar yayınlanmaya başlamıştır.İlk bildirilen çalışmalarda cisplatin, vinorelbine kombinasyonunun sadece cisplatine  , sadece vinerolbine ve cisplatine vindesine kombinasyonuna gore sağkalım avantajı olduğu gösterilmiştir.  ECOG çalışmasında cisplatin ile birlikte 24 saaatlik paksitaksel infizyonu cisplatin, etaposide üstünlüğü gösterilmiştir(18). Bununla birlikte EORTC çalışmasında cisplatin ile 3 saaatlik paclitaxel  infizyonyla, cisplatin ,teniposide kombinasyonuna benzer sonuçlar elde edilmiştir (44,46). CALGB nin faz II randomize olarak düzenlenen 9431 nolu çalışmasında , 2 kür neoadjuvan KT (CP,gemzitabine, CP . paclitaxel, CP . VN (sonrası eşzamanlı KRT (66 Gy ile 2 kür daha aynı şema ,ancak daha düşük doz KT uygulaması test edilmektedir.Bu çalışmaya hasta alımı devam etmektedir. Medyan 9 aylık takiplerin sonucunda tumor yanıtlarının değerlendirilmesinde 3 grup arasında fark gözlenmezken, tüm olgular için medyan sağkalım 18 ay, bir yıllık sağkalım oranı ise %66 olarak bildirilmiştir(47).

Eşzamanlı uygulanan kemoradyoterapi sonuçları: sadece torasik RT ye karşılık , RT ile eşzamanlı KT uygulaması tablo VII’  de verilmiştir. Cisplatinin tek ajan olarak kullanıldığı çalışmalarda cisplatinin dozları günlük 6 mg/m2, haftalık 15 .30 mg/m2, 3 haftada bir uygulamalarda 70 mg/m2 şeklindedir.EORTC nin bildirdiği çalışma bu modeldeki en büyük randomize çalışmadır. 1. gruba sadece SCRT (30 Gy/ 10 f, 3-4 hafta istirahat, ardından 25 Gy /10 f) , 2. gruba aynı doz ve fraksiyonda RT ile RT nin uygulandığı günlerde haftalık 30 mg/m2 CP,3. gruba ise RT nişn uygulandığı günlerde günlük 6 mg/m2 CP yapılmıştır. Sağkalım oranlarının karşılaştırmasında sadece RT ile RT ve günlük CP uygulanan grup arasında anlamlı fark saptanırken , haftalık CP alan grupta bu farkın olmadığı görülmüştür. Bir, 2,3 yıllık sağkalım oranı sırasiyle 1. grupta % 46, % 13, %2, 2. grupta % 44,19,13, 3. grupta ise % 54,26,16 olarak bildirilmiştir. Lokal kontrol oranları arasında günlük CP alan grup lehine anlamlı fark vardır. Lokal nükssüz 1 ve 2 yıllık sağkalım oranları 1. grupta %41, %19, 2. grupta % 42, %30, 3. grupta % 59, %31 olarak bildirilmiştir.CP uygulanan grupta total sağkalım oranlarında anlamlı farklılığın olması local tumor kontrolünün artmasına bağlanmıştır.CP ye bağlı bulantı kusma 2. grupta % 76, 2. grupta % 86 iken, derece 3 ve üstü bulantı kusma oranları ise sırasiyle % 28 ile % 6 dır. Kombine uygulamalardas özofajit , pnömoni, dispne, öksürük gibi yan etkilerde anlamlı bir artma saptanmıştır(12).

RTOG nin 9701 protokolünde evre III unfavorable olgularda sadece RT ile  kemoterapi eşzamanlılar karşılaştırılmakta olup çalışma devam etmektedir. RTOG nin 7301 çalışmasında RT dozunun lokal başarısızlığa etkisi araştırılmış, 40 Gy uygulananlarda % 48,  50 Gy de % 53, 60 Gy de % 56 lık tam  ve kısmi yanıt vardır. Bu çalışmada lokal nüks 40 Gy de % 44-45, 50 Gy de % 39, 60 Gy de % 33 vardır(7).  RTOG nin radikal RT hastalarında 4 çalışmada 1592 olguda  Karnofsky ‘ nin yüksek olması, plevral effüzyon olmaması, kilo kaybının % 5 ten az oluşu, 60 yaştan genç lerde , nodal yayılım olmaması, T12 evresi iyi prognostik faktördür(8).  Blehen ve Cox (9) RT uygulanacaklarda FVC’nin beklenenin % 45 i, FEV1 in % 40 ı CO2 diffüzyon kapasitesi nin beklenenin % 45 i  FAO2 60 mm Hg nin üzeri, Pa CO2 nin 49 mm Hg veya altı olmasını önerirler. Çünkü RT ile hava yolu obstrüksiyonu düzelebilir ve performans iyileşebilir.

EORTC nin çalışmasında kombine uygulamalarda (RT ve günlük CP+ RT) anlamlı farklar bulunmasına karşılık , Trovo ve ar.nın  173 hasta hastalık randomize çalışmasında, günlük 6 mg/ m2 CP ve eşzamanlı 45 Gy (15 f toplam,5 f/hafta) ile aynı doz ve fraksiyonda sadece RT uygulamasında medyan sağkalım süreleri (CP+RT: 14.2 ay;RT: 10.1 ay) ve genel sağkalım süreleri arasında fark bulamamışlardır. Ayrıca 2 grup arasında nükslerin oranları ve görülme süreleri arasında fark tesbit edememişlerdir(19). Soresi ve ark.nın 95 olguluk çalışmalarında haftalık CP’in(15 mg/m2) sadece RT uygulamasına katkı sağlamadığı, “Hoosier Oncology Group” un 240 hastalık randomize çalışmasında ise haftada bir,3 kez CP (70 mg/m2) uygulamasının da sadece RT ye katkı sağlamadığı gösterilmiştir .

Jeremic ve ark(21) 169 olguluk randomize çalışmasında, birinci gruba sadece 64.8 Gy fraksiyone RT (1.2 Gy/f,Günde 2 kez), 2. gruba aynı doz ve fraksionasyonda RT ile eşzamanlı carboplatin (100 mg,1.2. günler/ hafta) ,ve etaposid (100 mg,1-3. günler/ hafta), 3. gruba ise aynı fraksionasyonda ve dozda RT ile eşzamanlı carboplatin(200 mg,1. ve 2. günler/ hafta),etaposid (100)mg,1-5.günler/2 hafta) uygulamışlardır.1.,2. ve 3. gruplarda sırayla medyan sağkalım oranları % 39,73,50,; 2 yıllık sağkalım oranları ise% 25,35,27; 3 yıllık sağkalım oranları ise % 66,23,16 olarak bildirilmiş, 1. grupla 2. grup arasındaki sağkalım oranlarındaki fark istatistiki olarak anlamlı bulunmuştur. Akut ve geç toksisiteleri ise sadece RT ya göre KT grubunda daha yüksek olduğu belirlenmiştir.

Avustralyadan bildirilen çok merkezli randomize çalışmada, 204 olgu 4 farklı kolda tedavi edilmiştir. 1. gruba konvansiyonelRT (6 hafta), 2. gruba akselere RT(60 Gy)     / 30 f/3 hafta , 3. gruba KRT nin 1. ve 5. haftasında 70 mg/m2 carboplatin 5 gün,4. gruba ise 2. gruptaki RT ile eşzamanlı aynı doz ve sürelerde KT uygulanmıştır(22).Eniyi sağkalım süre ve oranları KRT ile kombine KT grubunda elde edilmekle birlikte 4 farklı tedavi kolu arasında istatistiki fark bulunamamıştır. Hematolojik toksisite eşzamanlı KT gruplarında yüksek iken ,ART ile tedavi edilenlerde daha ciddi ve uzun süreli özofajit gibi yan etkiler saptanmıştır. Baumann, bu çalışmaya daha fazla hasta alınmış olsaydı, sağkalım oran ve süreleri arasındaki farkın istatistiki anlamlılık sınırlarına ulaşacağı yönünde eleştiride bulunmuştur(115)

Cisplatinin radyoduyarlaştırıcı etkisinin gösterilmesi, meta analizlerde (6) KHOAK’ deKT ile kombine tedavilerin etkinliliğinin belirlenmesi ve kombinasyonlar içinde etaposidle olanda enaz yan etki, diğer kombinasyonlara göre daha iyi tümör yanıtı  bildirilmiştir. Özetle: büyük perspektif randomize çalışmalarda , standart torasik Rt ye tek başına CP veya CP içeren kombine KT rejimlerinin ilavesiyle medyan sağkalım sürelerinde 2-3 aylık, 2 ve 3 yıllık total sağkalım oranlarında ise %5-15 lik sağkalım avantajı gözlenmekte, ancak 3 yıllık sağkalım oranları tüm bu çalışmalarda % 25 i geçmemektedir.

Kemoradyoterapi uygulanan gruplarda toksisite oranları sadece RT gruplarına göre daha fazladır.

Neoadjuvan KT uygulanan randomize Fransa çalışmasında, sağkalımdaki artış uzak metastazların önlenmesine; EORTC nin günlük CP uyguladığı çalışmasında ise lokal kontrolün artmasına bağlanmış, günlük CP uygulamalarının uzak metastazın önlenmesine katkısı olmadığı belirlenmiştir. Kemoradyoterapi uygulanan olguların iyi performansa sahip ve % 5 in altında kilo kaybı olan olgulardan seçilmesi önemlidir.

KHOAK nde sağkalım oranlarında artış sağlanabilmesi için , hem lokal kontrolün hem de uzak metastazın önlenmesi gerekir.Optimal yol bu iki tekniğin birlikte kullanılmasıdır.

 B- Preoperatif Kemoradyoterapiler:

Evre II olarak değerlendirilen birçok hastaya ameliyat yapılamamaktadır.Bu olgular için sistemik KT de kullanılan ajanları preoperatif uygulıyarak, tam rezeksiyon oranlarını artırmaya yönelik çalışmalar yapılmaktadır(24,36,53):

1.İndüksiyon KT si: İlk denemelerde olumlu sonuçlar alınması bu çalışmaları artırmıştır(36,53). Pisters ve ark. yüksek doz CP(120 mg/m2),vinca alkaloidi ve mito-C den oluşan indüksiyon KT si uygulaması sonrası % 10 u tam cevap olmak üzere% 77 oranında tümör yanıtı elde edilmiş, olguların % 60 ına tam rezeksiyon yapılabilmiştir(33).Patolojik tam yanıt oranı ise bu hastalarda % 12 dir.Tam rezeksiyon yapılabşilenlerde 3 yıllık sağkalım % 44,indüksiyon KT yapılmıyanlarda ise % 8 dir. Medyan sağkalım süreleri tam rezeksiyon uygulanan olgularda 27 ay,tüm olgularda 19 aydır. Tedavideki 2 olguda derece 5 toksisite vardır. Burken ve ark.  benzer KT şeması ile cevap oranını % 69, tam rezeksiyon oranını % 49 , medyan sağkalımı ise 19 ay bulmuştur.Rosell ve ark(33)nın  mito-c, ifosfamide, CP kombinasyonuyla elde ettikleri yanıt oranı %63, rezeksiyon oranı % 77, medyan sağkalım süresi 18 ay dır(6,8). İspanyadan bildirilen bir randomize çalışmada cerrahi ile 3 kür mito-c, ifosfamide,cisplatin sonrası cerrahi karşılaştırılmış; heriki kola postoperatif RT eklenmiştir. Medyan sağkalım ve hastalıksız sağkalımsüreleri KT uygulanan grupta sırayla 26 ay ve 20 ay iken , cadece cerrahide 5 er aydır(5). CALGB nin çalışmsında, 2 kür CP, vinblastin sonrası olguların % 63 üne rezeksiyon yapılabilmiş ve 3 yıllık sağkalım oranı % 23 bulunmuştur.Preoperatif değerlendirmede T1-3, N2 olan olgularda neoadjuvan KT sonrası cerrahi uygulaması standart tedavi olarak önerilmektedir(52,44,24,48).

2. İndüksiyon KT ile eşzamanlı RT: CP içeren KT kombinasyonları ile eşzamanlı RT ile yapılan çalışmada Faber ve Bonomoni 40 Gy RT ile 5-FU,CP ve 40 Gy RT ile 5-FU,CP,VP uygulamalarında tam rezeksiyon oranını sırasiyle % 68,%76, medyan sağkalımı ise 21ay ve 34 ay olarak bildirmiştir. Sağkalım oranları arasında fark anlamlı olmayıp tedavi toksisitesi nedeniyle 4 olgu ölmüştür.LCSG 30 Gy RT ile eşzamanlı 5-FU,CP ve 30 Gy RT ile eşzamanlı CAP uygulamalarında medyan sağkalım sürelerini 11er ay olarak bildirmiştir.Southwest Oncology Group (SWOG)  45 Gy RT ile eşzamanlı CP ve VP uygulamasında tam rezeksiyon oranını % 65 olarak bildirmiştir(36,25). Milstein RT ile eşzamanlı KT uyguladığı olgularda operabilite % 72,operasyon  yapılanlarda tam rezeksiyon %86, 2 yıl sağkalım oranı rezeksiyon yapılanlarda % 57, yapılmıyanlarda % 15 olduğu ve sağkalım oranları arasında anlamlı fark olduğunu bildirmiştir(26). RTOG nin 9309 protokolünde eşzamanlı KT (Cisplatine,Etaposid) ve RT (preoperatif doz) sonrası cerrahi ile sadece eşzamanlı KT ile küratif doz RT yi karşılaştıran çalışma halen devam etmektedir.Bunun sonucu açıklanırsa N2 hastalığa cerrahinin katkısı değerlendirilebilecektir.

3. İndüksiyon KT si sonrası RT: Skarin ve ark.ları CAP KT sini takiben RT uygulaması ile tam rezeksiyon oranını  % 88, medyan sağkalımı 32 ay olarak bildirmiştir.Heerman ve ark CP, vindesin sonrası 30 Gy RT uygulamasında cevap oranını %56,tam rezeksiyon oranını % 62, ve medyan sağkalım süresini 27 ay olarak bildirmiştir(36).

Bu çalışmaların yorumu olarak preoperatif tedavi protokolü seçilirken olgu iyi değerlendirilmeli, heriki tedavi birlikte kullanıldığında komplikasyon yüksek olacaktır. N2 olgular neoadjuvan KT sonrası operasyona alınmalıdır. KT rejimleri içnde mito-c olması pulmoner toksisiteyi artırmaktadır.KT programı içinde CP mutlaka olmalı ve dozu en az 80 mg/m2 olmalıdır. Bu sonuçlara göre KT ye RT ilavesinin tam rezeksiyon oranlarına ve total sağkalıma katlısının olmadığı düşüncesi hakimdir.Postoperatif KT uygulanan ların ¼ ü tedaviye yanıt vermez.Yanıt verenlerde ve tam rezeksiyon yapılanlarda bile postoperatif nüksler sıktır ve bunların 2/3 ü uzak metastaz olarak gözlenir. Postoperatif KT uygulamaları ile cevap oranları yüksek omakla birlikte klinik ve patolojik tam rezeksiyon oranları % 20 civarındadır.Tam rezeksiyon oranını artırıp, genel sağkalım süresini uzatmak için daha etkili ve toksisitesi düşük tedavi modellerine gereksinim vardır.

            Palyatif radyoterapi:

Palyatif radyoterapinin amacı hastalığın lokal kontrolünü sağlayarak tümör yayılımını geciktirmektir. Dolayısıyla semptomlar bir süre için ortadan kaldırılabilmektedir.

            Semptomatik tedavi:

Amaç tümörün lokal yayılım veya metastazlarının neden olduğu semptomları gidermektir. Bu semptomlardan; hemoptizi, yan ağrısı ve dispne’de radyoterapi uygulaması ile %60-80 olguda düzelme görülmüştür. Atelektazide %25, ses kısıklığında %5 iyileşme olmaktadır. Vena Kava Superior Sendromunda olguların %90’ında bir haftada düzelme görülmektedir. Kemik metastazlarında ise %90 olguda ağrı palyasyonu sağlanabilir. Beyin metastazlarında ise semptomlarda düzelme olmaktadır. Ortalama sağkalım 7 aydır.

ÖZEL YAKLAŞIMLAR

1-İnterstisyel radyoterapi hastalıklı doku içerisinde Au-198, I-125 gibi radyoaktif madde implantasyonu ile yapılır. %60-80 lokal kontrol sağlanabilr. Pancoast tümörlerinde 5 yıllık hastalıksız  yaşam %33’dür.

2-Transbronşial Radyoterapi uygulaması  fiberoptik fleksibl bronkoskoplarla intrabronşial olarak radyoaktif madde yerleştirme esasına dayanır.  Bu uygulama lokal küçük tümörü olan veya cerrahi yada ışın tedavisi sonrası başarısız kalan hastalara uygulanır.

 

 

 

 

 

 

SMALL CELL AKCİĞER KANSERLERİNDE TEDAVİ:

Genellikle cerrahi uygulama yapılamaz. Çünkü bu kanserlerde ilk tanı sırasında %80 olguda toraks dışında yayılım mevcuttur.

KHAK de primer tedavi KT dir.Sınırlı evrede KT ye RT ilavesiyle hem sağkalım oranları hem de lokal kontrol artar.(1,2,3). Yaygın evrede ise RT beyin metastaslarında, obstrüksiyonlarda veya septomatik metastazlarda primer tedavi olarak kullanılabilir. Atelektazi yapan obstrüktif lezyonlarda veya post obstrüktif pnömonilerde başlangıçta acil RT kullanılmalıdır.

Sınırlı evre KHAK de  KT ile KT ve Rt kombinasyonlarının karşılaştırıldığında RT ile orta derecede sağkalım avantajı vardır. Bir meta analizde (27) kombine tedavi grubunda mortalite sadece KT ye göre % 14 azaldığı gözlenmiştir. Bu fark 55 yaş altındakilerde daha belirgin (%28) olmaktadır. 30 ay ve üstünde yaşıyanlarda 60 yaş altı, torasik RT eklenmesi ve relaps olmaması prognostik iyi faktör olarak bulunmuştur(28).KHAK de KT ve Rt yaygın olarak kullanılmakla birlikte kür oranları azdır. Tedaviye torasik RT eklenmesi lokal başarısızlığı azaltır ve sağkalımda orta derecede yarar sağlar. Kombine kt VE rt kullanılsa bile lokal başarısızlık, sağkalımı uzatmak ve potansiyel kür sağlamada bir engeldir.Günümüzde kombine KT ve RT sonuçlarını iyileştirkek için değişik uygulamalar yapılmıştır. Bunlar KT ve RT nin eşzamanlı, RT nin erken veya geç veya RT ile KT nin alterne uygulanması gibi yöntemlere başvurumuştur.(28,30).

KHAK de Doz ve Fraksiyonasyon: Geleneksel toraks RT dozu 30-45 Gy dir. Daha yüksek dozda daha iyi lokal kontrol sağlandığı düşünülmektedir. Ndiksiyon KT sonrası tam yanıt olanlarda veya eşzamanlı KT uygulananlarda 45-50 Gy , kısmi yanıtta ise 50-54 Gy RT uygundur.(3). Son yıllarda 2 kez hızlandırılmiş rejim uygulanmıştır. Eşzamanlı KT ile konvansiyonel 45 Gy RT günde 2 kez akselere RT 45 Gy verilen randomize çalışmada akselere olanda sağkalım daha çoktur.

Torasik RT uygulama zamanı: Murray ve ark (29) nın çalışmasında 4 yıllık progresyonsuz sağkalım KT sonrası RT başlangıç süresi 0-2 hafta olanda % 19; 3-5 haftada % 22, 6-12 haftada % 14, 20 haftayı geçende ise % 13 tür. KT Rt eşzamanlı tedavi ile ardışık tedaviyi karşılaştıran randomize çalışma yoktur. Ancak faz 2-3 çalışmasına göre eşzamanlı tedavinin daha etkin olduğu yönünde deliller vardır. Bu nedenle eşzamanlı RT+ KT standart kabul edilmektedir(30).

RT sahası: Hastalıkllı bölgenin tümü içermeli ve mümkün olan enaz normal doku girmelidir. Önemli olan KT öncesi tümör sınırlarını kapsamasıdır. Tümör kybulsa da primer yatağın ışınlanması lokal nüksü azaltır, ancak sağkalıma katkısı kanıtlanmamıştır. Olguların % 80 inde lokal nüks gözlendiğinden kür sağlamak için lokal nüksün önlenmesi zorunlu olup KT ye tam yanıt olsa bile RT mutlaka eklenmelidir(30). Bu tümörlerin radyosensitif olmaları nedeniyle RT sırasında hastalık similasyon grefileriyle alan kontrolü yapılmalıdır.

Yaygın hastalıkta RT: Günümüzde klinik çalışmalar semptomatik palyasyon dışında yaygın hastalıkta torasik RT nin yeri olmadığını göstermektedir.

Proflaktik Kranyal ışınlama: KHAK lı olguların tanısı sırasında % 10 unda beyin metastazı mevcut olup bu olguların % 20-25 inde yaşamları sırasın beyin metastazı gelişir. Bir çalışmada (31) tam remisyondaki olgulara PKI yapılmasının hem genel hem de hastalıksız sağkalımı uzattığı  gösterilmiştir. 4 farklı toplam RT dozlarında 8Gy,24-25Gy,30 Gy ve 36-40 dozları ile daha yüksek dozlarda olan karşılaştırıldığında  yüksek dozlarda riskin azaldığı ancak genel sağkalımı etkilemediği gösterilmiştir(31).PKI yalnız tedaviye tam yanıt veren KHAK de yapılmalıdır. Radyoterapi fraksiyonları 2-3 Gy 2-3 haftada total 24-30 Gy olmalıdır. KT verildiği günlerde veya kürler arasında verilmemeli, mümkünse kemoterapi bitince vermelidir. Hastalık remisyonda olduğunda profilaktik olarak beyin yanında  mediastinal radyoterapi uygulanabilir.

Sınırlı erken evrede tedavi:

Kemoterapi tercih edilen tedavi şeklidir.Sadece çok küçük periferal nodül büyüklüğünde iken cerrahi düşünülebilir. Bunlarda radyoterapi uygulanırsa 1/3 olguda tam cevap, 1/3 olguda parsiyel cevap, %11 olguda 2 yıl yaşam süresi yaşam süresi mevcut olup ortalama ömür 8 aydır. Sadece kemoterapi ile ortalama 10.6 ay yaşam sağlanır. Kemoterapiye radyoterapi eklendiğinde sağkalım 12 ayın üzerine çıkar. Bunlarda ortalama 2 yıllık yaşam oranı %36’dır. Tedavi edilmeyen olgularda ortalama yaşam 3 aydır.

Yaygın evrede tedavi:

 Seçkin tedavi kemoterapidir. Kemoterapiye tam cevap %40, toplam cevap %90’dır. Tedavi edilmeyenlerde ortalama yaşam 1,5 aydır..

Küçük hücreli Akciğer kanserinde Kemoradyoterapi:

KHAK de tüm hücre tiplerin RT ye duyarlı olup ,objektif tümör cevap oranları % 90 dır.Sadece KT ile tedavi edilen olguların % 80 inde primer tümör bölgesinde nüks görülmektedir. Sınırlı hastalıkta RT ile birlikte KT nin terapötik kazancı vardır. Yalnız KT ile lokal nüks %80 iken kombine modellerle bu oran % 33 lere düşmektedir. Kombine tedavilerde hematolojik,pulmoner ve özofageal toksisite oranları daha fazladır. Kemoradyoterapi uygulamalarının medyan sağkalım süresi sadece KT  uygulamalarına benzerlik gösterse de , 2 yıllık sağkalım oranlarında üstünlüğü vardır. Bu görüşler ışığında riski yüksek,sınırlı hastalığı olan KHAK hastalarında kemoradyoterapi önerilir. Bu çalışmaların ümit verici olması nedeniyle kemoradyoterapi programları ile ilgilili prospektif randomize çalışmalar yapılmaktadır(30,49). KHAK de de kemoradyoterapi Ardışık (sequantial), Eşzamanlı(concomitant), ve dönüşümlü( alterne) şekilde kullanılmaktadır.  7 randomize çalışmanın 4 ünde orta derecede veya belirgin olarak kombine modeller lehine sağkalımda artış vardır.Bu tedavi modellerinden 2 si eşzamanlı , biri ardışık,1i alternedir. Bu çalışmalarda medyan sağkalım sürelerinde 1-4 ay, 2 yıl sağkalımda %7-17 lik bir artış bildirilmektedir.Kombine modellerde üstünlüğü olan 2 çalışmada 5 yıl üzerinde takipte 2 tedavi modeli arasında fark olmadığı, kombine tedavilerde komplikasyon veya sekonder kanser nedeniyle kaybedilen olgular olduğu bildirilmiştir. Kombine modelin yararı omadığı bildirilen 3 çalışmanın 2 sinde ardaşık, 1 inde ise eşzamanlı tedavi uygulanmıştır. Ardışık uygulama yapılan çalışmanın birinde sadece KT sonrası tam yanıt alınmıyan olgulara RT yapılmıştır.Kombine tedavi yapılan 4 çalışmada da tam yanıt oranları daha yüksek olup ,7 çalışmanın 5 inde primer tümör bölgesindeki nüks oranları belirgin şekilde düşüktür.

13 randomize çalışmanın (2100 hasta) meta-analizinde , kombine model tedavilerle ölüm oranları % 14 azalırken , 3 yıllık sağkalım oranlarında % 5.4 lük artış saptanmıştır (27).

11 randomize çalışmada ise RT nin 2 yıllık sağkalım oranını %5.4, torasik tümör kontrolünü ise %5.3 artırdığı saptanmıştır(32).

Eşzamanlı RT ve KT uygulamalarının dönüşümlü modellere göre daha iyi sonuç vermesi heriki tedavi modelinin geciktirilmeden uygulanmasına bağlanabilir. Eşzamanlı ve dönüşümlü tedavi modellerini karşılaştıran randomize bir çalışma henüz yoktur(49).

Kombine modellerde uygulanması gereken RT dozu konusunda fikir birliği olmamasına karşın, optimal lokal kontrol için konvansiyonel fraksiyonla veya fraksiyon  dozunun daha yüksek tutulduğu 45-50 Gy lik total dozlar önerilmektedir(33).

Kombine modellerle yüksek teröpetik etki sağlanırken normal dokuda oluşabilecek artmış toksisiteye dikkat edilmelidir.Özellikle eşzamanlı tedavi de RT nin de etkisi ile hematolojik, pulmoner ve özofageal komplikasyon oranları artabilir.NCI kombine tedavi modelinde pulmoner toksisite oranı % 26 ,sadece KT uygulanan grupta ise %4 tür(49).

Eşzamanlı rejimlerin hepsinde aynı oranda pulmoner veya diğer toksisiteler gözlenmemektedir.Toksisite açısından en güvenli olanı CP ile VP kombinasyonudur.

Sağkalım oranlarını artırırken , pulmoner toksisite oranlarını düşürmeye çalışan araştırmacılar,RT nin hiperfraksiyone şekilde kullanılmasını önermişlerdir.Son yıllarda HRT ile eşzamanlı CP ve VP uygulamalarını içeren birçok pilot çalışma yapılmış ve oldukça iyi sağkalım oranları bildirilmiştir(26,50). Turrisi ve ark.nın KT ile eşzamanlı 2 farklı RT şemasının karşılaştırıldığı çalışmasında 1. gruba günde 2 kez  1.5 Gy lik fraksiyonla toplam 45 Gy RT uygulanmış; diğer gruba aynı şema KT ile eşzamanlı 1.8 Gy lik günlük fraksiyonlarla toplam 45 Gy RT uygulanmıştır. Medyan sağkalım süreleri 23 aya karşılık 19 ay iken, 2 ve 5 yıllık sağkalım oranları ise % 41-% 16 ya karşılık % 47-%26 bulunmuştur. Sağkalım avantajı olmakla birlikte günde 2 kez RT uygulanan grupta daha yüksek oranda derece 3 ve üzeri özofajit saptanmıştır.

Karşıtaraf hiler lenf bezi metastazı olmıyan sınırlı evre KHK da 4 kür cisplatin, etaposide kombinasyonu KT ile, KT nin 1. küründe başlanan günde 2 kez akselere 45 Gy ART ile elde edilen medyan sağkalım süreleriyle sağkalım oranları daha yüksek olup bu olgularda standart tedavi olarak kabul edilebilir.

„Paclitaxel“,“ topotecan“ ve „gemcitabine“ gibi yeni ajanların KHAK de tek başlarına etkisi gösterilmiştir.Bunların diğer ajanlarla kombine olarak kullanımının standart KT rejimleriyle karşılaştırılmasına ihtiyaç vardır(33,40).

Bu sonuçlar özetlenirse; sınırlı KHAK de KT ye Rt nin ilave edildiği birçok çalışmada , özellikle eşzamanlı uygulamalarla sağkalımın arttığı görülür.Ancak kombine modellerin hepsinde sağkalım oranlarında artma olmamış,hepsinde de toksisite artmıştır. Bu nedenle RT uygulanacak olgular iyi seçilmeli, özellikle performans durumları ve solunum fonksiyonlarının iyi olmasına dikkat edilmelidir.

Eşzamanlı KT ile günde 2 kez akselere RT uygulamasıyla eniyi sağkalım oranları elde edilmekte  ancak özofajit gibi yan etkiler fazla görülmektedir.

Sadece KT uygulamaları ile sistemik kontrol sağlanabilir, ancak lokal kontrol yeterli olmaz. Birçok çalışmada RT ilavesiyle lokal kontrol başarılı olarak sağkalım oranını yükseltir.Bununla birlikte hastaların çoğunda ana başarısızlık nedeni uzak metastazdır. Lokal-bölgesel tedavinin etkinliğini artırmak ve sağkalımda artış sağlamak için daha iyi bir sistemik tedaviye gerek vardır.

RADYOTERAPİNİN MORBİDİTESİ

Akciğer kanserlerinde radyoterapi uygulamasında istenmeyen ancak beklenen bazı yan etkiler ortaya çıkmaktadır. Bunlar arasında akut olarak tedavi sırasında özofajit ve dermatit, subakut ve kronik olarak radyasyon pnömonisi, radyasyon fibrozisi, özefagus darlığı, perikardit, transvers miyelit, brakial pleksopati görülebilmektedir.

 

KAYNAKLAR:

 

  1. Thomas JR C. and Turissi III A.;Thoracic tumors .In : Gunderson and Tepper eds. Clinical Radiation Oncology,Philedelphia :Churchill Livingstone Company 2000:576
  2.  Emmami B.,Graham MV, Lung .In : Perez CA,Brady LW,et al. Eds. Principles and Practice of Radiation Oncology 3th Ed.,Philedelphia. J B Lippincott Company 1998:1181.
  3.  Armstron JG,:Tumorsof Lung and Mediastinum.In: textbook of Radiation Oncology.1st Ed.S.A.  Leibel and TL Phillips.Saunders Comp. Philedelphia.1998:567
  4. Van Houtte P,Rocmans P,Smets P,et al: Postoperative Radiation therapyin lung cancer: A controlled trial after resction of curative design.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980;6:983.
  5.  Einhorn LH:Neoadjuvant and Adjuvant trials in non small cell lung cancer: Ann Thorac Surg 1998; 65:208
  6. Pritchard RS,Antony SP: Chemotherary plus radiotherapy compared with radiotherapy alone in the treatment of locally advanced,unresectable ,non-small-cell lung cancer:Ann Intern Med 1996;125:723.
  7. Perez C, Stanley K, rubin P,et al: A prospective randomized study of various irradiation doses and fractionation schedules in the treatment of inoperable non-oat cel carcinoma of lung: Preliminary report by the Radiation Therapy Oncology group: Cancer 1980; 45:2744.
  8. Scott C,Sause WT,Byhart R,et al: Recursive partitioning analysis of 1592 patients on four radiation therapy oncology group stusies in inoperable non-small cell lung cancer.Lung Cancer 1997;17 suppl.1:59
  9. Bleehen NM,Cox JD: Radiotherapy for lung cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11:1001.
  10. Hazuka MB,Bunn PA: Contraversies in the non surgical treatment of stage III non-small cell lung cancer:Am Rev Respir Dis 1992;145:967
  11. Rotman M,Aziz H: Concomitant continious infusion chemotherapy and radiation. Cancer 1990;65:823
  12. Scaake-Konnıng C, Bogaert WVD, Dalesio O,et al: Effects of concomittant cisplatin  cisplatin and radiotherapy  on inoperable non-small-cell lung cancer.N Engl J Med 1992;326:524.
  13. Mattson K,Holsti LR, hplsti P,et al.: Inoperable non-small cel lung cancer: Radiation with combined or without chemotherapy.Eur J Cancer Clin Oncol 1988; 24(3):477.
  14. Dillman RO,Herndon J,Seagren SL, et al: Improved survival in stage III non small cell lung cancer: seven-year-follow- up of Cancer and Lukemia Group B (CALGB) 8433 trial:J Natl Cancer Inst 1996;88:1210
  15. Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E,et al:Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in non resectable non-small cel cancer:First analysis of randomised trial in 353 patients:J Natl Cancer Inst 1991;83:417.
  16. Morton RF,Jett JR,Hansen HL,et al: Thoracic radiation therapy alone compared with combined chemoradiotherapy for locally unresectable non-small cell lung cancer: Ann Intern Med 1991; 115:681.
  17. Trovo MG,Gigante M, Minatel E,et al: Combined modality treatment of locally advanced lung cancer.Tumori 1998;84:259.
  18. Bonomi P,Kim K,Chang A,et al:Phase III trial comparing etoposide-cisplatin versus Taxol with cisplatin-G-CSF versus Taxol-cisplatin in advanced non-small cell lung cancer.An Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15:383.
  19. Trovo MG, Minatel E, Veronesi A,et al:Combined radiotherapy and chemoterapy versus radiotherapy alone in locally advanced epidermoid bronchogenic carcinoma: Cancer 1990 ;65:400
  20. Soresi E,Celerici M, Grilli R, et al: A randomized clinical trial comparing  radiation therapy v radiation therapy plus  cis-dichlorodi  ammine platinum(II)  in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer :Semin Oncol 1988;15:20.
  21. Jeremic B,Shibamoto , Acimovic L, Djuric L:Randomized  trial of hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent chemotherapy for stage III non-small cel lung cancer: J Clin  Oncol 1995;13:452.
  22. Ball D,Bishop J, Smith J,et al: A randomized phase III study of accelerated or standart fraction therapy with or without concurrent carboplatin in operable non-small cell lung cancer: final report of an Australian multi-center trial:Radiother Oncol 1999; 52:129.
  23. Baumann M: Accelerated radiation therapy in non-small cell lung cancer:Radiother Oncol 1999;52:97
  24. Ginsberg RJ: Multimodality therapy for stage IIIA (N2) lung cancer.An overview :Chest 1993;103:356.
  25. Rusch vW, Albain KS,Crowley JJ,et al: Surgical resection of stage IIIA  and stage IIIB  non-small-cell lung cancer  after concurrent induction chemoradiotherapy .A Southwest Oncology Group trial:J Thrac Cardiyovacs Surg 1993;105:97.
  26. Milstein D,Kuten A,Saute M,et al: Preoperative concurrent chemoradiotherapy  for unresectable stage III  non small cell lung cancer:Int J Raddiat Oncol Biol Phys 1996;34(5) 1125.
  27. Pignon JP,Arriagada R,Ihde DC,et al: A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer:New Engl J Med 1992; 327:1618.
  28. Jacoulet P,Depierre A,Moro d,et al:Long-term survivors of small cell lung cancer(SCLC) : A French multicenter study.Ann Oncol 1997;8:1009.
  29. Murray N,ColdmanA: The relationship between thoracic irradiation timing and long-term survival in combined modality therapy of limited stage small cell lung cancer: Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:360.
  30. Ihde D,Souhami B,Comis R,et al:Consensus reportSmall cell lung cancer: Lung Cancer 1997;17(1):19.
  31. Auperin A, Arrigada R,Pignon JP,et al:Proflactic cranial irradiation for patients  with small cell lung cancer in complate remission. N Eng J Med 1999;341:476.
  32. Warde P,Payne D: does toracic irradiation improve survival and local control in limited stage small-cell carcinoma of the lung?.A meta-analysis:J Clin Oncol 1992;10:890.
  33. Turrisi AT: Current perspectives in the treatment of small cell lung cancer.:Lung Cancer 1993;9(1):109.
  34. Jeremic B,Shibamato Y,Acimovic L,Milisavlievic S: Hiperfractionated radiotherapy alone for clinic stage I nonsmall cell lung cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38(3):521.
  35.  Sıbley GS,Jamieson TA,Marks LB,et al.:Rerapy alone for medically inoperable stage I non small cell lung cancer. The Duke experience:Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40(3):144.
  36. Ginsberg RJ,Vokes EE,Raben A,:Non smal cell lung cancer.In: De Vita VT,Hellman S,Rosenberg SA,et al.,eds.Cancer.Principles and Practice of Oncology,Philedelphia:Lippincott Raven,1997:858.
  37. Macbeth F,:Radiotherapy in the treatment of lung cancer.:Br J of Hosp Med 1996; 55(10) :639.
  38.  Gregor A,:Prophilactic cranial irradiation in small cell lung cancer:Is it ever indicated? Oncology 1998;12(1):19.
  39.  Splinter TAW: ıntroduction to the treatment of lung cancer: Semin Oncol 1997;24(12) :1.
  40.  Gregor A,Cull A,Stephens RJ,et al: Prophilactic cranial irradiation is indicated following complate response to induction therapy in small cel lung cancer; Results of a multicentre randomized trial. Eur J Oncology 1997;33(11):1752.
  41.  Cox JD,Pajak TF,Herskovic A,et al:five-year survival after hyperfractionated radiation therapy for non-small cell carcinoma of lung(NSCLC): results of RTOG protocol 81-08: Am J Clin Oncol 1991;14(4) :280.
  42.  Dillman RO,Seagren SL,et al.:A randomized trial of induction chemotherapy  plus high dose radiation  versus radiation alone  in stage III non small cell lung cancer.:N Engl J Med 1990;323:940.
  43.  Ruckdeschel JC: Future directions  in non small cell lung cancer. A continioning perpective: Oncology 1998 ;12(1) :90
  44.  Postmus PE: Chemotherapy for non-small cell lung cancer.The experience of the lung cancer cooperative group of the European Organisation for Research and treatment of Cancer:Chest1998; 113:28
  45.  Rothman M, Aziz H, Wasserman TH,: Chemotherapy and  Irradiation. In: : Perez CA,Brady LW,et al. Eds. Principles and Practice of Radiation Oncology 3th Ed.,Philedelphia. J B Lippincott Company 1998:705.
  46.  Giaccone G, Splinter T,Postmus P, et al: paclitaxel- cisplatin versus teniposide-cisplatin in adzavced non small ccell lung cancer (LSCLC). Proc Am Soc Clin oncol 1996; 15: 373.
  47. Vokes EE, Lopold KA, Herndon JE, et al: A randomized phase II study of gemcitabine or paklitaxel or vinorelbine with cisplatin as induction chemotherapy and concomitant chemoradiotherapy for unresectable stage III non small cell lung cancer: Proc Am Soc Clin oncol 1999; 18:459.
  48.  Vansteen kiste J, Leyn PD, Denetpe G, et al: Present status of induction treatment in stage IIIA – N2 non small cell lung cancer. A review .:Eur J Cardiothorac Surc 1998;13:1
  49. Arriagada R,Le Chevalier T. Combined modalities in small call lung cancer. In : Jhonson BE, Jhonson DH, et al.,Eds. Lung cancer,NewYork: Willey- Liss, 1995: 263.
  50. Jhonson BE, Bridges JD, Sobczeck M,et al: Patients with limited stage small cell lug cancertreated with concurrent twice daily chest radiotherapy and etoposide/ cisplatin followed by cyclophosphamide , doxorubicin , andvincristine: J Clin Oncol 1996 ; 14: 806.
  51. Sause WT, Scott C,Taylor , at al: Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 4588: Preliminary Results of a phase II trial in regionally advanced, unresectable non- small cell lung cancer. J Nat Cancer Inst 1995; 87: 198
  52.  Fossella FV,Rivera E,Roth JA: Preoperative chemotherapy for stage IIIA non small cell lung cancer: Current Opinion in Oncology.1996;8:106.
  53. Hazuka MB, Gandara D,Turrisi AT: Combined chemotherapy and radiation therapy in the non surgical treatment of stage III non small cell lung cancer. In: Jhonson BE, Johnson DH, et al, eds.Lung cancer, New york : Wiley – Liss , 1995:231.