RADYASYON ONKOLOJİSİNDE YENİ GELİŞMELER :

RADYASYON ONKOLOJİSİNDE YENİ GELİŞMELER:

Kanser tedavi yöntemlerinden birisi Radyoterapi- Işın tedavisidir. Radyasyon Onkolojisinde kanser tedavisi, bazen de kanser dışı hastalıkta kullanılan bu teknik yöntemin amacı kanserli dokuları yok ederken çevresindeki normal dokuları olabildiğince korumaktır. Bu nedenle Radyasyon Onkolojisindeki gelişmeler, çabalar ve yenilikler bu hedefe yöneliktir.

Son yıllarda; Radyoterapi cihazlarındaki teknolojık yenilikler ve bilgisayar sistemlerindeki hızlı gelişimin bu cihazlara ve klinik uygulamalara yansıması ile kanser radyoterapisinde çok büyük ilerlemeler olmuştur.

Klinik Onkolojideki gelişmeler sonucu kanser tedavisinde Multidisipliner yaklaşımlar ve kombine tedaviler Radyasyon Onkolojisinde yeniliklere yol açmıştır. Ayrıca, radyobiyolojik araştırmalar radyasyonun hücreler üzerine etkisinin daha iyi anlaşılmasını sağlamıştır. Birçok klinik çalışmalar bugün radyobiyolojik araştırmaların sonuçlarına dayanmaktadır.

RADYOTERAPİDE YENİLİKLER: :

1.Radyoterapi Planlanmasındaki Gelişmeler:

A) 3 BOYUTLU PLANLAMALAR

B) KONFORMAL DİNAMİK TEDAVİLER:

a. Stereotaktik Radyocerrahi

b. İntens(yoğunlaştırılmış) Modüler Tedavi

2.Eşzamanlı- Kemoradyoterapi

3.İntraoperatif Radyoterapi (IORT)

4.Partikül Işın Tedavileri:

5.Hipertermi

6.Değiştirilmiş Fraksiyonasyonlar

7.Radyosensitizerler

8.Radyoprotektörler

9.Radyoizotopik İmmünoterapi

1.RADYOTERAPİ PLANLAMASINDA YENİ YAKLAŞIMLAR :

A) 3-D(üç boyutlu)Radyoterapi denen sistemlerin amacı hastanın hastalığını değerlendirmek; normal dokuların gösterimi, tümör ve hedef volümün tanımı, dijital rekonstrükte radyogramların elde edilmesiyle tadavinin simülasyonu; kompensatör ve bloklar gibi tedavi yardımcılarının dizaynı; 3-D doz dağılımları ve doz optimizasyonunun hesaplanması; tedavi planının kritiği gibi olanakların sağlanmasını hedeflemektedir. Halen ileri komputer ve gösterim teknolojileri tedavi simülasyon amaçları için kullanılmaktadır. Bu sistemlerde ardaşık BT kesitleri anatomik yapılar ve hedef volümleri tanımlamakta kullanılmaktadır Bu sistemlerdeki belirgin bir özellikte hasta kontürlerinin sanki tedavi edenin gözü radyasyon kaynağına yerleştirilmiş ve radyasyon huzmesinin ekseni boyunca bakıyor şeklinde olmasıdır ki buna BEAM'S EYE-VİEW(BEV), yani ışın gözü bakışı denir. 3-D tedavi planlama sisteminde BEV gerekli bir modül isede özellikle multi hüzme düzenlemelerinde veya "non-coplanar" hüzme teknikleri kullanıldığında optimum planlama için yalnız başına yeterli değildir.

B)KONFORMAL-TEDAVİLER

a)Stereotaktik Radyocerrahi İntrakranyal hedefler üzerinde küçük radyasyon huzmelerini stereotaktik olarak odaklayan metodlardan birçoğunun herhangi birini tanımlamak için Leksell'in 1951 de tarif ettiği bir terimdir. Önce 200 KV X-ışını uygulamış ve sonra proton huzmesi ve linear akseleratör denemiştir. Bundan sonra tümü bir odaksal nokta üzerine yönlendirilmiş çok sayıda sabit Co-60 kaynakları içeren bir alet geliştirmiştir(gamma- knife). Aynı zamanlarda İsveç ve Amerika’daki araştırmacılar proton ve Helium iyonları içeren ağır parçacıklar kullanan radyocerrahi yöntemleri geliştirmişlerdir. Son zamanlarda bazı araştırmacılar radyocerrahi tedavileri için linear akseleratörlerden foton radyasyonu kullanılımı ile ilgili yöntemler bildirmişlerdir(X-knife). Radyocerrahinin klinik uygulamaları Arteriovenöz Malformasyonlar, Pituiter tümörler, pineolomalar, akustik nöromalar, küçük malign neoplazmlar, kraniofaringiomalar ve dayanılmaz ağrı tedavisini içermektedir.

Konformal Dinamik Tedavi- İntens Moduler Tedavi:Tedavi planlaması ve uygulamasında verilen dozun optimizasyonunda en doğru ve hassas yöntemi yakalamak hedef alınmaktadır. Multileaf kollimatörler ve simülatör ve radyasyon cihazları arasında bilgisayar bağlantısı kullanılarak, tedavi uygulaması sırasında kollimatörün şekline uyan hayli karmaşık bir tedavi planı elde edilebilmektedir. Ancak bu konformal dinamik tedavinin pratik terapötik modalite olarak kabulü için bazı potansiyel problemlerin çözümüne ihtiyaç vardır.

b) İntens Moduler Tedavi :3-D tedavi planlaması ve konformal tedaviye ek bu yeni yaklaşım foton ışın profillerinin modüle edilmiş akışı ile sonuçlanan kompleks ters tedavi planlaması ve dinamik radyasyon verilerek , düzensiz şekilli volümlerin radyoterapisini optimize eden bir yöntemdir.Carol ve arkadaşları düzensiz şekilli volümlere spesifik dozları vermek için dizayn edilmiş, dinamik multilif kollimatörlerle verilen, modüle edilmiş foton ışınları ile eksternal ışınlamaya karşı yeni bir yaklaşım modeli tanımlamışlardır.İntrakranyal ve baş boyun tümörlerinde çıkarılabilir invaziv stereotaktik bir fiksasyon cihazı kullanılmaktadır. Sistem aynı zamanda termoplastik maske gibi standart non-invaziv immobilizasyon cihazlarının kullanımını desteklemektedir.

Tedavi planlama sistemi planar bir temelde optimal bir ışın kümesi üretimine sınırlı olup doz simülasyonu volümetriktir.Doz dağılım ve alan şekillendirme parametreleri, çevreliyen normal dokular için doz sınırlamaları ve minimal hedef dozu olarak özel şekilde tanımlanan ters 3-D planlamasına dayandırılmaktadır.

2.EŞZAMANLI KEMO-RADYOTERAPİ: Radyoterapi uygulaması sırasında az dozda kemoteropetik ilaçların kullanılmasıdır.

3. İNTRAOPERATİF RADYOTERAPİ (IORT): Tümörlü bölge ,yada tümör yatağı bölgesinin ameliyatla ışının direkt olarak ulaşabileceği şekilde ortaya konularak ameliyathanede yapılan radyoterapi uygulamasıdır. Amaç tümör çevresindeki dokuları ekarte ederek korumaktır. Ancak ışınlama tek bir seansta bir defa ve yüksek dozda verilebilmektedir.

4.PARTİKÜL-IŞIN-TEDAVİSİ
Partiküler radyasyonun klinik araştırmaları özellikle hızlı nötronlarda olmak üzere devam etmektedir. Nötronlara göre daha küçük bir skalada olmasına rağmen proton ışın radyoterapisi de klinik olarak çalışılmaktadır. Elektron radyoterapisi ise klinik uygulamalarda kullanıma girmiştir. Diğer atomik ve subatomik partiküllerden özellikle p-mezonlar ve ağır iyonların araştırmaları genellikle sınırlı kalmıştır. NÖTRONLAR : Nötron radyasyonunun ana avantajı hücre ölümü için oksijene daha az bağımlı olduklarından hipoksik hücrelere karşı foton radyasyonuna göre daha etkin olmalarında yatar. Nötronların diğer potansiyel avantajları hücre siklüs fazı ile radyosensitivitede daha az değişme içermeleri ve radyasyonun yaptığı hasarda daha az tamir oluşmasıdır. Bu potansiyel avantajların klinik ilişkisi tümör hasarı yaparken normal doku hasarı yapmadığı sınırlara bağımlıdır. Nötron radyoterapisinde major dezavantaj mevcut cihazlar ile elde edilebilir kötü doz dağılımlarındadır. Birçok ünitenin derin doz dağılımları orta voltaj X-ışını ünitelerinde bile iyi değildir. Yüksek enerjili siklotronlar ve Deuterium-tritium generatörleri modern Co-60 cihazlarına benzer diğer tedavi özellikleri ve doz dağılımları ile klinik olarak yararlı nötron ışınları vermek üzere geliştirilmiştir. Baş ve boyun, pelvis ve beyinin ilerlemiş tümörlerinin nötron tedavisi araştırılmakta olan tümörlerden birkaçıdır. Nötronlar artmış RBE ve düşük OER ile yüksek LET li radyasyonlardır. Yüksek LET li nötron radyasyonunda sağkalım eğrisindeki" N "omuzu kaybolur. PROTONLAR : Proton ışınlamasının potansiyel avantajı daha iyi doz lokalizasyonunda yatar. Proton ışınının BRAGG-PEAK diye bilinen yüksek doz bölgesi tümör üzerine doğru ve hassas olarak yöneltilebilir. Işının keskin bir distal inişi ve sınırlı saçılması vardır ki bu da normal doku dozunu minimuma indirir. Birçok değişik tümör proton ışını radyoterapisi ile tedavi edilmesine rağmen çoğunlukla koroidal melanoımlar ve pitüiter tümörler tedavi edilmektedir. Kranial arterio-venöz malformasyonlar da başarı ile tedavi edilmektedir. ELEKTRONLAR : Düşük, orta(2-10 MeV) ve yüksek enerjili(10-42 MeV) olup düşük enerjideki elektronlar Yitrium-90 gibi bazı radyoaktif izootoplardan salınırken orta ve yüksek everjidekiler linear akseleratör ve Betatron gibi cihazlardan elde edilebilir. Elektronlar mikozis fungoides tedavisi gibi yüzeyel cilt tedavilerinde kullanıllmakla birlikte baş-boyun, keskin sınır gerektiren dişi üretrası, dış kulak ağzı,spinal kord üzerindeki boyun nodülleri ve perine bölgesi tedavisinde önem kazanmaktadır.

5.HİPERTERMİ
Kanserin radyoterapisinde kullanılan Hipertermi; radyoterapi uygulanması sırasında tedavi volümü veya vücudun ısıtılmasıdır. Onkolojide hipertermi kullanımı için biyolojik bir dayanak vardır. İyonizan radyasyon için elde edilen hücre sağkalım eğrilerine benzer eğriler hücre kültürü teknikleri kullanarak değişen zaman süreleri için memeli hücrelerinin değişik sıcaklıklara maruz bırakılmasını takiben elde edilmiştir. Hiperterminin sebep olduğu sitotoksisitenin mekanizmaları iyi tanımlanamakla birlikte aşağıdaki faktörlerle ilişkilidir:

1. Sellüler respirasyona irreversible hasar,

2. Nüklear asit ve protein sentezinde değişimler,

3. Hücre membran permeabilitesinde artış

4. Lizozomların liberasyonu.

Yalnız başına hipertermiye objektif tümör cevapları olmakla beraber bunların çoğunluğu sadece kısmi ve kısa ömürlüdür. Radyasyon ve hipertermi arasındaki sinerjistik etkileşim ısıtma ışınlamadan önce veya sonra da olsa gösterilebilir. Bu etkinin hiperterminin sebep olduğu subletal radyasyon hasarından sellüler toparlanmanın inhibisyonu ile olduğuna inanılmaktadır. İki modalitenin birleştirilmesindeki diğer rasyonal bazı tümörlerin radyorezistan hipoksik kompenentinin asidik ph ile kötü vaskülarize olmasıdır. Bu faktörler bu hücreleri termal ölüme daha yaklaştırmaktadır. Aynı zamanda radyorezistan S fazındaki hücreler ısıya oldukça hassastır. Klinik olarak hipertermi lokal, regional ve sistemik olarak uygulanmaktadır. Genellikle de klinik uygulamada 42-45 derece tercih edilmektedir. Lokal ısıtmayı gerçekleştirmede kullanılan tekniklerden bazıları şunlardır:

1. İmplante edilmiş elektrotlar arasında uygulanan düşük frekanslı akım alanları kullanan interstisyel hipertermi(rezistif ısıtma),

2. İmplante edilmiş antenler kullanan intersitisyel mikro dalga ısıtması(yakın alan etkisi)

3. 100MHz - 2450MHz arasında frekanslar kullanan, eksternal olarak uygulanan mikrodalgalar

4. Ultrason

5. 13.56 MHz ve 27.1 MHz de radyofrekans ısıtması

6. Kapasitif elektrotlar

7. Magnetik endüksiyon koil veya loop ları. Bütün bu tekniklerin kendi arasında teorik ve pratik avantaj ve sınırlamaları vardır. Servikal nodülleri tutan metastatik kanser, melanomlar ve lokal nükslü meme kanseri gibi yüzeyel malignitelerinin tedavisinde hipertermi klinik tecrübe alanı bulmuştur. Normal doku toleransı yalnız başına radyasyonla görülenlere benzerdir. Termal Enhancement Ratio(TER) yani ısı artırma oranı radyasyonun hipertermili veya olmaksızın verildiğinde belli bir end-pointi bulmak için gerekli radyasyon dozu oranı olup 1.4 civarında olduğu bildirilmiştir.

6.DEĞİŞTİRİLMİŞ FRAKSİYONASYON PROGRAMLARI

Haftada 5 gün olmak üzere günde tek fraksiyonda standard radyoterapi maksimal tümör hücresi öldürümü ve minimal doku morbiditesi elde etmek için optimal tedaviyi sağlamayabilir. Standart fraksiyonasyonun araştırılmasındaki iki yaklaşımdan birisi tüm tedavi zamanını değiştirmek ve diğeri de günlük fraksiyonların sayı ve miktarını değiştirmektir. Tüm tedavi zamanları uzatılabilir veya kısaltılabilir. Hipoksik tümörün reoksijenizasyonuna müsaade eden ve bazı akut radyasyon morbiditesini koruma avantajı sağlayan uzatılmış tedavi süreleri tümör hücresi proliferasyonundan dolayı azalmış tümör kontrolü ile sonuçlanabilir. Kısaltılmış tedavi süreleri kısa doubling-time'larından dolayı kontroldan kaçmalarını önlemek için hızlı büyüyen tümörlerde uygun olabilir. Kısaltılmış tedavi sürelerini uygulayan radyoterapi programlarına ACCELERATED (hızlandırılmış) fraksiyonasyon denir. Günlük doz fraksiyonlarının miktarındaki azalma sayısındaki artma'ya HİPERFRAKSİYONASYON denir. Daha küçükce fraksiyonlar kullanmak tümör kontrolünü azaltmaksızın akut etkilere göre geç radyasyon etkilerinin göreceli koruma ile(sparing) sonuçlanabilir. 24 saat yerine fraksiyonlar arasında 3 ile 6 saatlik aralıklar kullanmak normal dokuların hipoksik dokulara göre radyasyon hasarı tamirinde göreceli bir artış sağlar. Hiperfraksiyonasyon çalışmaları rutin kullanıma henüz girmemekle birlikte kuvvetli destek görmektedir. Birçok gelişmiş kanser tedavi merkezleri bazı beyin tümörleri, baş ve boyun, mesane, meme kanserleri ve kemik iliği nakli için yapılan Tüm Beden Işınlaması gibi uygulamalarda kullanmaktadır. Hiperfraksiyonasyonun temel hedefi erken ve geç etkileri ayırmaktır. Tedavi süreleri konvansiyonel olarak 6 ile 8 haftada kalmakta, ancak günde iki fraksiyon kullanıldığında fraksiyonların sayısı 60 ile 80 olacak şekilde ikiye katlanmaktadır. Fraksiyon başına doz düşürüldüğünden dolayı doz artmak durumundadır. Aynı veya daha iyi tümör kontrolü ve aynı veya hafif artmış erken etkiler sağlarken geç etkileri azaltmak hedeflenmektedir. Günde iki fraksiyon hiperfraksiyonun sınırı olmayabilir. Dozu daha küçük ve daha fazla fraksiyonlara bölmek, geç etkilerde biraz daha ileri koruma sağlayabilecektir. Hiperfraksiyonasyonda çıkarılabilecek önemli sonuç fraksiyon başına olabildiğince düşük doz kullanırken geç hasar korumasında olabildiğince aşama kaydetmektir. Vurgulanması geren bir durum da bu gibi fraksiyon başına düşük dozlar aslında tümörlerin veya erken reaksiyon gösteren dokuların koruması olmayacaktır. Tüm tedavi süresini çok uzatmamak için fraksiyon başına bu küçük dozlar 3 veya hatta 4 fraksiyonu gerektirebilirAkselere tedavi alternatif olarak konvansiyonel bir fraksiyon sayısı ile yaklaşık bir konvansiyonel total doz, fakat günde iki fraksiyon verildiğinden genel tedavi süresnin yaklaşık yarıya inmesini sağlamaktadır. Pratikte bunu tam olarak gerçekleştirmek asla mümkün değildir zira erken etkiler sınırlayıcı olmaktadır. Bu genellikle erken etkilerdeki sınırlayıcılık faktörü olarak dozu hafifçe azaltmak veya tedavinin ortasında bir dinlenme periyodu vermek durumlarında gereklidir. Bunun hedefi hızlı prolifere olan tümörlerde repopulasyonu azaltmaktır. Fraksiyon sayısı ve fraksiyon başına doz değiştirilmediğinden geç etkilerde çek az veya hiç değişme olmamaktadır. Bazı merkezlerde preoperatif kısa süreli radyoterapide yoğun "intense" fraksiyonasyon (5 günde 25 Gy, günde 5Gy ) de kullanılmıştır. Diğer bir değiştirilmiş fraksiyonasyon ise HİPOFRAKSİYONASYON’dur. Bunda haftada 2-3 defa olmak üzere, hergün verilmeksizin tedavi yapılmaktadır.

7.RADYOSENSİTİZERLER
Radyosensitizerler iyonizan radyasyonun etkilerini artırabilen ilaç veya diğer maddelerdir. Bunlar radyoterapiden önce,radyoterapi sırasında veya sonra verilebilirler. Bu bağlamda biyolojik cevap modifikasyonu sağlarlar. Oksijen bilinen en önemli radyosensitizerdir. Işınlama sırasında tümör hipoksisini azaltmak için Hiperbarik oksijen kullanan bazı tarihi klinik çalışmaların tümör kontrolünü artırdığı bildirilmiştir. Pratikte zorlukları hatırı sayılır ölçüde olan radyasyon sırasında hiperbarik oksijen veriliminin yerini artık bazı ilaç veya kemoterapotik ajanlar almaktadır. Potansiyel olarak yararlı elektro affinik "nitroimidazol" ler, misonidazol ve metronidazol gibi ilaçlar radyosensitizer olarak klinik uygulamalarda araştırılmış ve oral yüksek dozlarda lokal tümör kontrolünde belirgin artma sağlarken periferal nöropati, bulantı ve nadiren ensefelopati gibi yüksek doza bağlı toksisite sergilemişlerdir. İdeal radyosensitiser henüz bulunmamakla birlikte ideal radyasyon sensitizerinin tanımı non-toksik ve normal hücrelere zarar vermeden kanser hücrelerinin radyosensitivitesini selektif olarak artıran diye yapılabilir. 5-FU, mitomycin, cis-platin ve doxorubicin gibi birçok ilaç günümüzde ideal seviyede olmasa da bu özelliklere sahiptir. SR-2508 gibi bazı bileşikler de araştırılmış ve araştırılmaktadır. Radyosensitizerlerin kullanılımı ile özofagus, anüs ve mesane kanserlerinin tedavisinde major ilerlemeler kaydedilmiştir. Bu uygulamalar henüz rutin tedavi kapsamına girecek üstünlüğe sahip değildir.

8.RADYOPROTEKTÖRLER
Radyoprotektif ilaçlar ve radyasyonun kombine kullanımından iki klinik durum istifade edebilir:

1. Akciğer kanseri gibi yüksek tümör direncinden dolayı kürün nadiren sağlandığı solid tümörler,

2. Konvansiyonel tedaviye ilişkin morbiditenin yüksek olduğu solid tümörler.

Aslında heriki durumda benzer şekilde istifade sağlanır, 1. tümör tipinde radyoprotektif ilacın yararlı etkisini gözlemek için günlük doz veya total dozun artırılması gerekir, 2. tipte ise temel hedef normalde tedaviye ilişkin morbiditenin muhtemel indirilmesi olarak konvansiyonel fraksiyonasyon şemaları uygulanabilir. Cystine ve Cysteamine gibi Sulfhydryl bileşikleri bilinen etkin radyasyon protektörleridir. Protektif etki mekanizmaları açıklıkla bilinmemektedir. Cysteamine'in bir thiophosphate derivesi olan WR-2721 bileşiği kemik iliği, tükrük bezleri ve intestinal mukoza dahil normal dokuları selektif olarak koruduğu bilinen ancak tümör cevabı çok az olan bir protektör olup etki mekanizmasının tahrip edici radyokimyasal türlerin verimini azaltarak radyasyon hasarından koruma sağlayan radikal bir yardımcı olduğuna inanılmakta ve etkinliğinin arttırılmasında tümördeki uygun konsantrasyonun sağlanması hedefiyle çalışmalar yapılmaktadır.

9.RADYOİZOTOPİK-İMMÜNOTERAPİ
Malignitelerin tanı ve tedavisinde; tümör ilişkili veya tümör spesifik antijenlere karşı yönlendirilmiş antikorlar vücuttaki tümör odaklarına radyoizotop verilmesinde kullanılırlar. Gerektiğinde izotopik immünoglobulinli tümör odaklarının hedeflenmesi bir biyolojik implanta benzer. Tümöre verilen radyasyonun sitotoksik etkilerine ek olarak alıcının kendi immün sisteminde tümör sterlizasyonu ile sonuçlanan sekonder immünolojik fenomende açığa çıkabilir. Hücre toksinleri ve kemoterapotik ajanlar için taşıyıcı olarak hizmet verecek antikorların kullanılımı da araştırılmaktadır. Klinik kullanımda Poliklonal ve Monoklonal 2 immünglobulin G sınıfı kullanılmaktadır. Radyasyon ve ilaçlar first-order kinetiği esasına göre normalde öldürürler. Yani verilen doz başına sabit bir hücre fraksiyonu tahrip edilir. Ancak, immünoterapotik ajanlar ise zero-order kinetiğine göre öldürür. Yani verilen doz başına sabit bir hücre sayısı tahrip olur. Bu nedenle "son" kanser hücresi immünolojik olarak aktif hücreler veya materyal tarafından tahrip olmaya yatkınlaşır. Ek olarak, immünoterapi radyasyonun sağladığı immünosüpresyona karşı çalışarak önceden varolan immüniteyi artırır. Radyasyon immünolojik mekanizmaların operasyonal hale gelmesine müsaade edecek şekilde tümör yükünü azaltabilir ve başarılı bir immünolojik saldırıyı bloklayan antikorları elimine edebilir. Bu arada radyasyon tümör hücrelerini öyle değiştirir ki canlı bırakmaz, ancak immünolojik host cevabını sağlayabilir. B azı merkezlerde bu amaçla primer hepotosellüler karsinomun entegre multimodal tedavisinde izotopik immünoglobulinler kullanılmıştır. Toksisite doza bağımlı lökopeni ve trombositopeni olarak radyoantikor verilimini takiben 4-6 hafta sonra hematopoetik sisteme sınırlı kalmaktadır. Bu gibi çalışmalarda hastalık stabilizasyonu ve parsiyel cevap artışı sağlanarak ortalama sağkalımın artırılması hedeflenmektedir. Hepatosellüler karsinomaya ek olarak unrezektabl non-oat cell akciğer kanseri MOPP ve ABVD kemoterapilerine refrakter ileri Hodgkin Hastalığı’nda kullanılmıştır.