RADYASYON ONKOLOJİSİ TEMEL BİLGİLER KİTABI 
Bölüm IV - Kanser Tedavisinde Kombine Modalite   

Prof. Tbp. Kd. Alb. Yücel PAK

GENEL BAKIŞ

Radyasyon Onkoloğu sadece insizyonel bir biyopsiden sonra büyük hacimli tümörlerin tedavisinde sadece radyoterapi ile nadiren lokal kontrol bekliyebilir. Ancak istisna olarak Hodgkin Hastalığı, Non-Hodgkin Lenfoma, Plasmositoma ve seminoma gibi hastalıklarda lokal kontrol sağlanabilir. Bu nedenle kombine tedavi önem kazanmaktadır. Ayrıca, gerek Cerrahi, gerekse Radyoterapi lokal tedavi yöntemleri olup, sistemik kanserlerde tek başlarına yeterli değildirler. O halde lokal kontrol ve sağkalımı birlikte sağlamak için sistemik tedavi de gerekir. Kanser tedavisindeki strateji; Cerrahi Onkolog, Radyasyon Onkoloğu ve Medikal Onkoloğun etkin bir şekilde koordineli çalışmasiyle hastaya en fazla yararı sağlamaya yöneliktir. Bu arada kombine yaklaşımların potansiyel yarar ve toksisiteleri her hasta için ayrı ayrı değerlendirilmelidir.

CERRAHİ VE RADYOTERAPİ
Cerrahi, radyoterapi ile 5 şekilde kombine edilebilir:

1.Preoperatif Radyoterapi: Preoperatif Radyoterapinin amaçları:

a)Büyük tümörlerin hacimlerini küçülterek rezektabiliteyi artırmak
b) Operasyon sırasında cerrahi alana implante olabilecek tümör hücrelerinin canlılığını azaltmak
c)Dolaşıma kaçabilecek canlı tümör hücrelerinin sayısını azaltmak ve dolayısiyle uzak metastaz riskini azaltmaktır.

Bu yaklaşımın avantajı cerrahi öncesi tümöral bölgenin daha iyi vaskülarize ve oksijenize olmasıdır. Preoperatif radyoterapi dozu ve cerrahi-radyoterapi arasındaki zaman aralığı yukardaki amaçlara göre saptanır. Eğer asıl amaç implantasyona mani olmak ve metastaz potansiyelini azaltmak ise, daha düşük doz veya kısa sürede ışın tedavisini takiben hemen cerrahi uygulaması seçilebilir. Mamafih, eğer asıl amaç evre düşürerek tümörün rezektabilitesini artırmak ise daha yüksek doz radyasyon ve daha uzun bekleme süresi (3-6 hafta) daha mantıklıdır. Preoperatif radyoterapinin dezavantajı yara iyileşmesini geciktirme ve küratif cerrahi girişimini geciktirmesidir. Ayrıca cerrahi evreleme şansını ortadan kaldırabilmektedir. Preoperatif radyoterapi baş-boyun tümörlerinde, yumuşak doku sarkomlarında, akciğer superior sulcus karsinomlarında, mesane kanserinde ve rektal kanserlerde başarı ile uygulanır. Klinik evrelemenin güvenilirliğinin yetersizliği nedeniyle bazı düşük riskli hastalarda preoperatif radyoterapi verilebilir.

2. Postoperatif Radyoterapi: Endikasyonu primer bölge yada rejyonel lenfatiklerde kalıntı veya yayılımı düşündürecek tam rezeksiyon durumlarında vardır. Genellikle spesifik endikasyonları şunlardır ; Özellikle ekstrakapsüler yayılımlı yaygın nod metastazları ve bazı yüksek grade, derin invazyonlu tümörler,ki bunlarda rejyonal lenfatiklerde okült metastatik hastalık riski daha fazladır. Postoperatif ışınlamanın avantajı doğru patolojik evrelemenin elde edilmesi, tümör yayılımının bilinmesi ve sonucunda radyoterapi girişlerinin doğru saptanmasına imkan vermesi olup, yara iyileşmesi de tamamlanabilir. Dezavantajları ise tümör serpilmesi(spillage) sonucu cerrahi yatağın kontaminasyonu olup bu durum radyasyon onkoloğunu potansiyel hastalığı tamamen kapsayacak daha geniş alanlar dizayn etmeye zorlayabilir. Bu arada skar dokusu formasyonu hipoksik bir ortam yaratarak razidüel kanseri daha radrorezistan yapabilir. Geleneksel olarak postoperatif ışınlama; meme kanseri, beyin tümörleri, baş-boyun kanseri, akciğer kanseri, gastrointestinal lenfomalar, rektal kanser, jinekolojik maligniteler(over,endometrium)ve yumuşak doku sarkomları tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.

3. Selektif Sandviç Radyoterapisi: Pre ve post operatif radyoterapinin birçok problemlerine selektif sandviç radyoterapi ideal bir çözüm gibi görülmektedir. Bu teknikle 500-800 cGy’lik tek fraksiyon yüksek preoperatif doz iyi oksijene tümör hücrelerinin %80-90’ının klonojenik potansiyelini azaltmak üzere tümör yatağına verilir. Bu durum hem hastayı hemde cerrahı rahatlatan tümör ekstirpasyonunu geciktirmez. Dikkatli bir patolojik evrelemeye dayanarak ful doz post operatif radyoterapi yüksek riskli hastalarda cerrahi yatak ve bölgesel lenfatiklere verilebilir. Rektal kanserin tedavisinde bu teknik kullanılmaktadır. Bunun dışında mesane kanseri ve intratorasik malignitelerde de "sandviç" yöntemi kullanılmıştır.

4. KURTARMA(SALVAGE)CERRAHISI: Radyasyonun ful terapötik dozlarını takiben kurtarma cerrahisi onkoloji ekibinin zaman zaman hesaba katacağı diğer bir seçenektir. Radikal cerrahinin kozmetik ve fonksiyonel defektlerle sonuçlandığı baş-boyun tümörlerinde mantık buna dayanır. Bir örnek ise lokal ilerlemiş larenks kanseridir. Radyoterapi başarılı ise hastada konuşmanın korunması mümkün olacaktır. Eğer radyoterapi başarısız olursa radikal cerrahi kurtarma için kullanılabilir. Doku 6600-7000 cGy gibi yüksek dozlarda radyasyon aldığı durumlarda cerrahi morbidite daha fazladır. Uygulama sonuçları sağkalım oranları ile morbiditede belirgin bir istatistiksel artış göstermemektedir.

5. İNTRAOPERATİF RADYOTERAPİ İntraoperatif radyoterapi; tümörün cerrahi olarak açığa çıkarılarak radyasyon huzmesinin direkt olarak uygulanmasına olanak sağlamaktadır. Bu ise ince barsaklar gibi sensitif normal dokuların ışın demetinin yolundan uzaklaştırılarak doğru ve kesin bir tümör lokalizasyonuna müsaade eder. İntraoperatif tedavide genellikle elektron ışını kullanılır ve unrezektabl tümörlerin tedavisinde veya rezeksiyonu takiben kalan mikroskopik tümörü yoketmeye katkıda bulunur. Bu uygulama birçok merkezde yapılabilmektedir. Bu yöntemle en sık tedavi edilen kanserler mide, mesane ve pankreas kanserleridir. Diğer başka kanserlerde de az da olsa kullanılabilmektedir. Şu anda intraoperatif radyoterapinin kullanılışlılığı ve getirdiği fayda konusunda yeterli fikir birliği gelişmemiştir. Ancak birçok araştırmacı bu yöntemin muhtemel adjuvan kapasitesi nedeniyle daha sınırlı bir cerrahiye olanak tanıdığı ve kanser tedavisine katkı sağladığını kabul etmektedir.

CERRAH ve RADYASYON ONKOLOĞU İŞBİRLİĞİ

Belli bir kanser hastasına yaklaşımda cerrahi ve radyoterapi kombine uygulanmasının uzak bir ihtimali dahi olsa radyoterapistin cerrahi öncesi değerlendirmesi yararlıdır. Zira Radyasyon Onkoloğuna bu yaklaşım tümörün sınırını belirleme şansını verir. Gastrointestinal malignite olgusunda radyasyon onkoloğu cerraha sezinlenen tedavi alanını söyliyebilir ki ;bu durumda yüksek doz volümünün dışına iç anostomozlar ve cilt anostomoz ağızlarını yerleştirmek mümkün olabilir Ayrıntılı bir ametiyat notu oldukça kıymetlidir. Bu notta tümörün büyüklüğü, anatomik yayılımı, komşu yapılara fiksasyon veya invazyonun olup olmadığı, bölgesel lenf nodlarının palpe edilip edilmediği ve maliğnite açısından şüpheli durumları bildirilmelidir. Aynı şekilde palpasyon ve inspeksiyon gibi karaciğer gibi uzak metastazlardan şüphenilmediği bildirilmelidir. İnkürabl bir hastalıkta ağresiv lokal postoperatif radyoterapi uygun olmayabileceği için histopatolojik doğrulama gereklidir. Pankreas gibi bir tümör rezektabl değilse kitle arka sınırları da girecek şekilde klipsler ile belirlenmelidir. Bu, postop radyoterapiye rehberlik yapacak ve radyasyon onkoloğuna ışınlanacak normal doku volümünü minimuma indirgetecektir. Aynı zamanda rezeksiyon sınırı yetersiz bulunursa bu durumda klipslerle işaretlenerek kayan alan tekniği kullanılan bir" boost" tedavisine imkan sağlanabilir. Nihayet, sıklıkla postoperatif radyogramları ve simülatör filimlerinin tedavi başlamadan önce cerrahla birlikte gözden geçirilmesi tümör volümünü doğru belirlemede yararlı olabilir. Önceden radyoterapi alan hastalarda kanser tedavi programı veya komplikasyonlar, yada ilgisiz hastalıklar için cerrahi gerekebilir. Ve bu durum ise radyasyon onkoloğu ile cerrahi öncesi konsultasyonu gerektirir, Tedavi alanı girişleri sıklıkla cilt dövmeleri ile kalıcı olarak işaretlenir. Cilt ve subkutan doku üzerine beklenen etkileri ile radyoterapi tipi ve dozu belirlenebilir. Bu bilgi cerrahın belirli bir kalın barsak segmenti için anostomozdaki kararını etkileyebilir ve kalıcı sütürlerin kullanımı ile ilgili kararda etkili olabilir. Ekstremitelerin yumuşak doku sarkomlarında bir biyopsi insizyonu yerleştirilmesi kritik öneme haizdir. Zira pre veya post Operatif alanlar radyoterapi alanı içinde kalmalıdır. Işınlama sonrası morbiditeyi en aza indirgemek için ekstremitenin tüm çevresinin ışınlanmaması önemlidir. Kötü yerleştirilmiş bir insizyon bu durumu teknik olarak zorlaştırabilir.

vv

CERRAHİ VE RADYOTERAPİ KOMBİNASYONUNUN MORBİDİTESİ.

Kanser tedavisinde kullanılan kemoterapetik ajanların sayısı ve ilerlemiş olgulardaki etkinlikleri dramatik şekilde artmıştır. Sistemik kemoterapi şimdi sınırsız sayıda permutasyonlarda radyoterapi ile kombine edilebilir. Şu prensipler ışığında bu kombinasyonlar irdelenebilir.:

1. Radyoterapiden ve veya cerrahiden önce kemoterapi verilmesinin baş-boyun bölgesi, meme, kemik ve yumuşak doku sarkomlarının masif primer tümörlerinde rezeke edilemiyen lezyonları cerrahi veya radyoterapi ile başarılı bir şekilde kontrol edilebilir hale getirmede "debulking" in kanıtlanmış rolü vardır. Bu kullanıma endüksiyon veya neo-adjuvan kemoterapi denir. Bu yaklaşımın mantığı şöyle özetlenebilir:

a)Bozulmamış vaskülarite optimal ilaç verilmesine müsasade eder. b)Performans statüsü ve beslenme,genellikle radyoterapi ve cerrahi öncesinde daha iyi olup bu durum agresiv kemoterapinin iyileşme toleransına müsasade eder.
c)Okült metastazların tedavisinde hiçbir gerileme olmaz. Lokal ilerlemiş baş-boyun tümörleri ile olan tecrübe illüstratiftir. Endüksiyon kemoterapisi için major cevap oranları %52-97 arasında değişir. Baş-boyun tecrübesinde takibeden cerrahi veya radyoterapiden sonra morbiditede belirgin bir artış yoktur.

2. Radyoterapi ile birlikte verilen konkomitan kemoterapi 2 durumda uygulanır:

a)Büyük kitleli tümörlerin tedavisinde bazı kemoteröpetik ajanların radyosensitizan özelliklerini kullanarak sinerjistik veya supraadditif etki elde etme hedeflenir. Radyosensitizer ajanlar ; Doxorubicin, 5-FU, Bleomycine, Hidroxyurea, Methotrexate, Cis-platin ve Actinomycine-D dir. Konkomitan tedavinin uygulandığı örnekler; rezeke edilemiyen baş-boyun tümörleri ve küçük hücreli dahil rezeke edilemiyen bronkojenik kanserlerdir.

b)Konkomitan yaklaşımın endike olduğu diğer bir durum da uzak metastazların geciktirdiği veya önlediği adjuvan tedaviler olup,benzer tedavilerin başlamasında primer tümörün radyoterapetik olarak kontrolünde hasar hissedildiğindedir. Spesifik olarak bu durum evre II meme kanserlerinde olup, ya radyoterapi primer olarak radyoterapi lumpektemiyi takiben uygulanır, veya göğüs duvarı nüksleri için yüksek riskli bazı hastalarda mastektomi sonrası adjuvan olarak uygulanır. Bazı araştırmacılar meme veya göğüs duvarı ışınlamasında hafif cilt ve yumuşak doku morbiditesi ve hafif hematolojik toksisite ile ful doz kemoterapi verilebileceğini bildirmişlerdir.

3. Primer tümörün radyoterapetik manajmanı veya primer cerrahi sonrasında kemoterapi tanı esnasında bulunabilen mikrometastazları sterlize etmek için adjuvan olarak verilebilir. Bu yaklaşımın başarısı evre II meme kanseri, yumuşak doku sarkomları ve bazı pediatrik solid tümörlerde gösterilmiştir. Kemoterapi kürleri arasında ara radyoterapide bir"sandwich" tekniği, Hodgkin Hastalığı ve küçük hücreli akciğer kanseri gibi kemoterapiye çok hassas hastalıkta bazen uygulanır, ancak hala hastalık kitlesinin orijinal yerinde nüks etmeye meyil vardır. Bu teknik ile endüksiyon kemoterapisi iki veya üç ilaç kürü sonrası komplet veya kısmi tümör gerilemesine sebep olacaktır. Orta derecede radyoterapi dozları bundan sonra remisyon konsolidasyonu için kullanılır. Bunu müteakip idame kemoterapi fazına geçilir.

KEMOTERAPİ VE RADYOTERAPİ KOMBİNASYONUNUN MORBİDİTESİ

AKUT MORBİDİTE: Cilt reaksiyonlarının alevlenmesi; actinomycine-D, 5-FU, Bleomycine, hidroxyurea ve methotrexate'ın konkomitan kullanılımında bildirilmiştir. Mukozit, 5-FU ve Methotrexate'ın konkomitan kullanılımında artabilir. Cis-platin ve radyasyonun kombine kullanılımında benzer hiçbir artış bildirilmemiştir. Adriamicine'in sebep olduğu kardiyomiyopati için önceden mediasten ışınlama bir risk faktöri gibi görülmemektedir. Özefagiyal ve akciğer kanseri için yapılan mediastinal ışınlamanın sebep olduğu özofajit, bleomycine, actinomycine, methotrexate, vinca alkaloidleri ve doxorubucine gibi ilaçlar radyoterapi sırasında veya hemen sonra verildiğinde daha da artar. Radyoterapityi takiben Adriamycin alan hastalarda "recall" özofajiti tanımlanmıştır. Bronkojenik kanser için verilen radyasyonun terapetik dozlarında pulmoner parankim hasarı için potansiyel bir sensitizerdir. Doxorubicin, actinomycin-D, vincristin, prokarbazin ve hydroxyurea ile ciddi radyasyon pnömonisi de bildirilmiştir. Gastroentestinal toksisite, 5 FU, mitomycin-C, Doxorubicin ve Actinomycin D' nin konkomitan kullanımı ile alevlenir. Konkomitan Actinomycin D kullanıldığında düşük radyasyon dozunda radyasyon nefriti oluşur. ALL programında ister sistemik, ister intratekal verilsin kranial ışınlama ve methotrexat kombinasyonunun "lökoensefalopatiye" sebep olduğu gösterilmiştir.

KRONİK MORBİDİTE: Değişik malignitelerin multidisipliner uygulamasının korkulan bir komplikasyonu çok sık hematolojik maliğniteler olmak üzere 2. "primer" tümörlerin ortaya çıkmasıdır. Tedavinin uzun vadeli hastalıksız sağkalım sağladığı bazı hastalıklarda artan bir şekilde görülür. Hodgkin hastalığında kombine radyasyon-kemoterapi ile tedavi edilen hastanın geç 2. neoplazm gelişme riski yaklaşık %7-10 dur. Burada sorumlu tutulan alkilleyici ajanlardır. Bu problemin bildirildiği diğer yerler; küçük hücreli akciğer kanseri, over kanseri ve yüksek grade'li gliomalardır.

KAYNAKLAR

  1. Rubin,P: Clinical Oncology A Multidisciplinary Approach,Sixth Edition,American Cancer Society Press,1983 
  2. Brady,L.W.,and Perez,C. A .: Principles and Practise of Radiation Oncology. Philadelphia. L ippincott.1992.
  3. Coia,L. R.,and Moylan,D. J .: Therareutic Radiology for the House Officer. Baltimore.Waverly,1984.
  4. DeVita,V. T.,Hellman,S.,and Rosenberg,S. A .:Cancer Principles & Practice of Oncology. Philadelphia. L ippincott.1996.
  5. Moss,W. T.,and Cox J. D.: Radiation Oncology. Rationale, Technique, Results.:St. Louis. M osby,1994.
  6. Haskell,C. M .:  Cancer Treatment. Philadelphia.W. B . Saunders.1990.
  7. Bomford,C. K .,Kunkler,I. H .,Sherrif,S. B .: Walter and Miller’s Textbook of Radiotherapy. C hurchill Livingstone.1994.

 

Aklınıza takılan hertürlü soruyu Radyasyon Onkolojisi ABD'na iletirseniz enkısa sürede cevaplandırılacaktır.
Ana Sayfaya Dönüş 
Dr.Kaan OYSUL  tarafından hazırlanmaktadır